Болезнь Хантингтона: симптомы и лечение

Болезнь Хантингтона, описанная в конце XIX века, остается одной из величайших тайн современной медицины. Метод наследования и молекулярная основа заболевания хорошо известны, но до сих пор не было разработано никакого способа борьбы с ним. Однако это может измениться благодаря открытиям британских ученых, недавно объявивших о многообещающих результатах клинических испытаний, оценивающих эффективность анти смысловых фрагментов РНК.

Болезнь Хантингтона наследуется аутосомно-доминантным образом. Это означает, что достаточно обладать мутацией в одном из двух аллелей HTT-гена, кодирующих охотничий образ и расположенные в конечном разделе четвертой хромосомы. Было обнаружено, что у здоровых людей этот ген содержит от 9 до 35 повторений последовательности CAG, а у пациентов, страдающих данной болезнью — 250. Последовательность CAG кодирует глутамин. Люди с мутацией внутри HTT-гена продуцируют охотничий жир, содержащий цепочку из 36 копий этой аминокислоты. На протяжении многих лет выдвигались различные гипотезы, объясняющие вредоносность мутационного белка.

Первоначально считалось, что из-за слишком большой охоты он не работает правильно. Теория была отклонена довольно быстро, поскольку было замечено, что у пациентов имелась одна правильная копия гена HTT, чего должно быть достаточно для того, чтобы синтезировать необходимое количество правильного белка. Было установлено, что белок полиглютаминовой цепи является нейротоксичным и приводит к дегенерации некоторых участков мозга, прежде всего полосатого тела. Однако механизм токсичности еще не до конца изучен.

Первые симптомы заболевания появляются в возрасте от 30 до 40 лет. Первоначальным симптомом для беспокойства являются непроизвольные гримасы лица, сопровождаемые отвлекающими и неконтролируемыми движениями, усиливающиеся под воздействием стресса.

Со временем они нарушают нормальное функционирование и напоминают странный танец (отсюда и латинское название болезни, которое происходит от значения греческой хореографии, что в переводе означает танцы). На заключительных стадиях заболевания: депрессия, агрессивное поведение, слабоумие, психоз. Пациенты чаще всего умирают из за сердечно-сосудистых и легочных осложнений, вызванных лежачим образом жизни.

Текущие терапевтические стратегии

Одним из перспективных, но и противоречивых методов лечения является замена поврежденных нейронов трансплантатами здоровых тканей. Хотя этот метод и дал хорошие результаты, у пациентов на ранних стадиях заболевания, использующих прерванные эмбриональные ткани, вызывают этические дилеммы. Интенсивно исследуемое направление — связывание и инактивация токсичного охотничьего промысла специфическими антителами.

Так называемые, внутримышечно — модифицированные фрагменты антител, продуцируемые внутрь клетки и направленные против аномального белка. В случае болезни антитела распознают не только мутированную аминокислотную последовательность, но и характерную пространственную структуру, которую принимает токсическая форма белка. Эта стабилизация охотничьего хвоста способствует его деградации в протеосомах.

Другим направлением исследований является ослабление чувствительности нервных клеток к токсичности охоты и, таким образом, их выживание. Считается, что стриатум особенно чувствителен к действию нейротоксических веществ из-за отсутствия трофических факторов, обусловливаемые правильным функционированием нейронов. За основу этой линии исследования становится тезис о том, что положение нейронов полосатого тела, в соответствии с количеством нейротрофинов, таких как BDNF (нейротрофический фактор мозга), GDNF (нейротрофический фактор глиальных клеток) или CNTF (цилиарный нейротрофический фактор), ингибирует процессы дегенерации.

Также стоит упомянуть метод, связанный с активацией или ускорением процессов удаления мутантных охотничьих путей. В то время как правильный белок деградирует путем убиквитинирования с участием протеосом, чрезмерно удлиненный фрагмент полиглютамина предотвращает этот процесс. Тем не менее исследования продолжаются на активаторах протеосомного пути. Одним из них является NUB1, который значительно снижает уровень мутантного охотничьего гена и его токсичность.

Альтернативным путем для деградации является аутофагия. Использование его активаторов значительно улучшает клиническое состояние у мышей. Курс болезни также облегчается тетрабеназином, который в 2008 году был одобрен для облегчения симптомов болезни Хантингтона. Это органическое химическое соединение ингибирует перенос моноаминов, что приводит к снижению уровня допамина в центральной нервной системе и облегчает нарушение движений.

Хотя каждый из этих методов представляется перспективным как в исследованиях, так и на практике, они еще не привели к значительному прорыву в лечении. Симптоматическое лечение все еще используется, оно снимает симптомы, но не излечивает причину возникновения. Однако возможно нынешнее состояние изменится благодаря британским ученым.

Прорыв?

В декабре 2017 года исследователи из Соединенного Королевства объявили результаты клинических испытаний, в которых приняли участие 46 пациентов обладающих ранней стадией заболевания (до появления первых симптомов). В исследованиях был испытан препарат, который содержит фрагменты РНК, предназначенные для блокирования дефектного гена. Исследователи не скрывают оптимизма. Препарат не только уменьшил количество токсичного белка, но и оказывался безопасным для пациентов.

Это чрезвычайно важно, потому что соединение было введено в спинномозговую жидкость, и было трудно предсказать, как пациенты отреагируют на него. Результаты очень перспективны, но необходимы дальнейшие шаги, чтобы можно было говорить о разработке эффективного метода лечения болезни Хантингтона.