Силимарин и беременность

Силимарин – стандартизированный экстракт (смесь трёх изомеров флаволигнанов) из высушенных плодов расторопши пятнистой. Он имеет антиоксидантный эффект (повышение уровня глутатиона, активация супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы), вследствие чего происходит очищение клеток от свободных радикалов.

Кроме того, силимарин тормозит образование вредных для клетки химических веществ. В многочисленных испытаниях на экспериментальных моделях было доказано, что он является мембранным стабилизатором, который предотвращает липопероксидацию и связанное с ней клеточное поражение.

В исследовании 2005 года было обнаружено, что силимарин и его компоненты вызывают частичную или полную активацию эстрогенных рецепторов. Так, силибин В, один из компонентов силимарина, имеет слабую опосредованную эстрогенными рецепторами активность; силибин А и другие флаволигнаны не являются активными; таксифолин (дигидрокверцетин) – мощный агонист эстрогенных рецепторов.

Учитывая антиоксидантный эффект препарата и его способность к активации эстрогенных рецепторов можно предположить, что силимарин и его компоненты влияют на фолликулогенез, созревание ооцитов, апоптоз гранулёзных клеток, утолщение эндометрия.

Нормальное созревание и рост ооцитов зависят от адекватного функционирования гранулёзных клеток овариальных фолликулов. При этом апоптоз клеток гранулёзы вероятно негативно влияет на развитие фолликулов, качество ооцитов и показатель наступления беременности. Активные формы кислорода (АФК) играют роль основных сигнальных молекул как физиологических, так и патологических процессов женской репродуктивной системы. АФК участвуют в регуляции всего спектра физиологических репродуктивных функций – фолликулогенеза, созревание ооцитов, стероидогенеза, функционирования жёлтого тела, лютеолиза.

Известно, что фолликулярная жидкость формирует микроокружение для ооцита и является источником веществ, необходимых для его развития. Кроме того, она обеспечивает мощную антиоксидантную ферментативную защиту ооцитов от окислительного стресса. Изменения в антиоксидантной ферментативной системе могут приводить к снижению эффективности очистки фолликула от АФК и возникновению окислительного стресса. Было доказано, что повышение концентрации АФК в фолликулярной жидкости связано с усилением апоптоза гранулёзных клеток и нарушением развития фолликулов.

В другом интервенционном исследовании изучали влияние силимарина на фолликулогенез и апоптоз клеток гранулёзы. Это была первая попытка оценить целесообразность применения этого препарата с целью повышения вероятности наступления беременности у женщин, которым проводилось лечение методом экстракорпорального оплодотворения (In Vitro Fertilization, IVF).

Критериями включения в исследование служили бесплодие, обусловленное исключительно мужским фактором (общее количество подвижных сперматозоидов меньше 5 млн в образце); прохождение женщинами циклов интрацитоплазматических инъекций сперматозоидов; возраст испытуемых – 18-35 лет. Критериями исключения были курение, предварительное употребление витаминов С, Е и других антиоксидантов и продолжение терапии ими.

В протоколах были зафиксированы демографические данные всех пациенток, выводы их физикального обследования, уровень гормонов, состояние маточных труб и наличие сопутствующих заболеваний.

Перед началом выполнения циклов методом рандомизированного отбора пациентки были разделены на две группы по 20 в каждой. Все они проходили стандартный длинный протокол цикла IVF. После подавления влияния гипофиза вследствие приёма аналога гонадотропного рилизинг-фактора и с первого дня овариальной стимуляции первая группа участниц получала гонадотропин и силимарин (70 мг 3 раза в день), а вторая (контрольная) – гонадотропин и плацебо.

Трансвагинальную УЗИ проводили для оценки развития фолликулов и утолщения эндометрия на 6-й день после назначения человеческого менопаузального гонадотропина, а затем – через день, в зависимости от размеров фолликулов. Когда минимум три фолликулы достигали размера больше 18 мм, назначали человеческий хорионический гонадотропин (чХГ) в дозе 10 000 МЕ внутримышечно. Через 34-36 ч после инъекции чХГ под трансвагинальным ультрасонографическим контролем осуществляли аспирации ооцитов. Качество яйцеклеток исследовалась эмбриологом в соответствии с комплексной системы классификации, включая оценку статуса созревания ооцитов, их морфологического качества, способности к оплодотворению от I до IV степени.

Вышеуказанные данные важны с учетом следующего. Клетки гранулёзы необходимы для нормального созревания фолликулов, так как именно они синтезируют стероидные гормоны и факторы роста, а также играют важную роль в процессе атрезии фолликула. Апоптоз гранулёзных клеток оказывает отрицательное влияние на созревание фолликулов. Его высокий уровень связывают с меньшим числом восстановленных ооцитов и низким качеством ооцитов и эмбрионов.

Различные патологические стимулы, такие как окислительный стресс, могут инициировать апоптоз ооцитов у млекопитающих. Внутриклеточное накопление АФК, то есть окислительный стресс, может повреждать клетки, вызывая разрывы цепей ДНК, перекисное окисление липидов, белковую деградацию, что приводит к гибели клеток. Существует предположение, что стероидогенно активные клетки, например клетки гранулёзы антральных фолликулов, тратят много энергии, генерируя при этом большое количество АФК. Поэтому вполне возможно, что окислительный стресс влияет на запуск процессов апоптоза у здоровых стероидогенных антральных фолликулах.

Следует отметить, что в последнее время появляется все больше публикаций, в которых авторы обращают внимание на негативное влияние окислительного стресса по реализации репродуктивной функции женщины. Это патологическое состояние можно устранить за счет снижения образования АФК или усиления общей антиоксидантной защиты.

В 2006 году проводили оценку противоположных эффектов ФСГ и истощения запасов глутатиона на образование АФК и возникновение апоптоза в культивируемых преовуляторных фолликулах. Так, учёные определили, что окислительный стресс индуцирует апоптоз в преовуляторных фолликулах. Антиапоптотическое влияние ФСГ было достигнуто за счет стимуляции синтеза фолликулярного глутатиона и снижения уровня АФК.

Утеротропные эффекты после 30-дневного лечения силимарина проявились в увеличении высоты люминального эпителия и эндометрия у крыс после овариоэктомии.

В общем, в вышеупомянутом исследовании было доказано, что при приёме силимарина женщинами, которым осуществляли интрацитоплазматические инъекции сперматозоидов в связи с наличием в паре мужского фактора бесплодия, апоптоз клеток гранулёзы у них уменьшился, а развитие фолликулов незначительно увеличилось. Толщина эндометрия в день инъекции чХГ несущественно отличалась у пациенток в обеих группах, что объясняют короткой продолжительностью лечения.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что применение силимарина у пациенток, проходящих циклы IVF, способствует уменьшению апоптоза гранулёзных клеток и таким образом повышает вероятность наступления беременности.